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KRAS突變是導致多種癌癥發生（如胰腺癌，非小細胞肺癌和結直腸癌）的致癌驅動因素，在所有癌癥中的突變頻率為20%-30%。目前已有靶向KRAS^G12C突變的藥物獲批并顯示出臨床獲益。但尚未有靶向其他常見KRAS突變（如 KRAS^{G12D/G12V/G12R}等）以及另外兩種RAS亞型（NRAS和HRAS）突變的藥物獲批上市，具有極大未滿足臨床需求。

BPI-572270是一種強效泛RAS抑制劑，對攜帶KRAS、NRAS和HRAS不同突變的多種腫瘤細胞具有強效殺傷作用，顯示出納摩爾級IC₅₀的細胞活性。BPI-572270在KRAS^G12V和KRAS^G12D的人胰腺癌異種移植小鼠模型中，低劑量每天口服給藥一次可實現腫瘤消退。BPI-572270在小鼠、大鼠和比格犬中具有出色的藥代動力學特性和良好的口服生物利用度。大鼠和比格犬進行的重復給藥安全性評估數據初步顯示BPI-572270安全性良好，進一步增強其在臨床開發潛力。BPI-572270有望為攜帶不同RAS突變的廣大實體瘤患者提供新的治療方案。

△杭州研發中心副主任周全博士作口頭報告

目前，盡管已有數款KRAS^G12C抑制劑上市，但是由于易出現耐藥等原因，其療效有限且應答持續時間較短。通過降解而非抑制KRAS蛋白有望實現持久的臨床療效。

BPI-585725是一個新的多KRAS突變（KRAS^multi）靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）分子。在細胞水平的KRAS降解實驗中，BPI-585725通過泛素-蛋白酶體系統（UPS）依賴機制，對KRAS G12C、G12D、G12V、G13D及野生型擴增（WT-Amp）均能展現出顯著的KRAS降解能力。該化合物對多種KRAS驅動型腫瘤細胞系（包括G12X、G13D和WT-Amp）均具有很好的增殖抑制作用，在多種細胞系中的IC₅₀小于10 nM。生物化學水平靶點結合實驗顯示，BPI-585725對KRAS的親和力比N/HRAS高300倍以上。在PK-59（KRAS^G12D）異源移植瘤模型中，單次靜脈注射30 mg/kg BPI-585725可使藥物在腫瘤組織中維持長達6天的有效濃度，并伴隨持續的KRAS降解及下游DUSP6抑制效應。在該模型上每周一次給藥，呈現出良好的劑量依賴性的腫瘤抑制能力。綜上，BPI-585725是一款高效、高選擇性KRAS^multi降解劑，具有優良的藥代動力學特性，且在臨床前研究中展現出良好的安全性。

目前的癌癥治療藥物，如抗體、CAR-細胞，以及XDC等藥物，主要是針對腫瘤相關抗原，而非腫瘤特異性抗原進行開發的。盡管這些治療藥物在一定程度上提高了靶向特異性并降低了毒性，但仍無法避免對正常信號通路的干擾和脫靶效應的發生。

為了解決這些挑戰，貝達藥業徐汶新博士帶領貝達藥業和康萬達的科學家們聯合開發了一種創新的腫瘤治療策略，即抗體與溶瘤病毒的協同療法。該方法利用轉基因溶瘤病毒（V113）在腫瘤細胞表面遞呈人類不表達的靶抗原（TT3），隨后，用CD3/TT3雙特異性抗體（BK-001）靶向該抗原（TCE平臺技術）。這一組合療法不僅改變了腫瘤微環境，并具有精準靶向性和旁觀者效應，顯著提高了治療效果，為癌癥患者，特別是那些對現有治療藥物耐藥或無藥可醫的患者，提供了全新的治療選擇。

研究名稱：《晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中MET擴增/過度表達狀態與MCLA-129響應的相關性：1期試驗的生物標志物結果》

背景：MCLA-129是一種靶向EGFR和c-MET的人源雙特異性抗體，具有多種作用機制，包括抑制EGFR和c-MET信號傳導、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）和增強抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。在這項正在進行的針對晚期非小細胞肺癌患者的MET/EGFR雙特異性抗體MCLA-129的1b期研究（NCT04930432）中，我們旨在更深入地探索MCLA-129與MET擴增（METamp）或蛋白質過表達（OE）人群療效之間的關系。

方法：符合條件的患者（≥18歲；ECOG PS 0-1；轉移性或不可切除的非小細胞肺癌或其他實體瘤；EGFR或MET突變陽性）每兩周接受一次靜脈注射MCLA-129（1500 mg）。MET OE定義為IHC2+或IHC 3+（SP44抗體），METamp根據基因拷貝數（GCN）定義。我們使用不同的GCN截止值，旨在探索其與療效結果的關系。

結果：在數據截止日期（2024年3月31日），在24名NSCLC患者中，6名MET IHC 2+/3+患者和18名METamp患者的療效可評估。6名MET IHC 2+/3+患者中有4名（中位既往治療線數：1 [0-1]）達到了確認的部分緩解（PR）（總體緩解率[ORR]: 66.6% [95% CI 22.3-95.7]），所有這4名患者都存在共突變（3名METex14跳躍和1名EGFR exon20ins）。未達到中位反應持續時間（DOR）和無進展生存期（PFS）。18名METamp患者中有8名達到了確診的PR（中位既往治療線數：2 [1-7]）（ORR: 44.4% [95% CI 21.5-69.2]；DOR: NR [2.8-NR]；PFS: 4.8個月[2.7-9.6]）。在7名全身抗腫瘤治療前檢測到METamp的患者中，4名患者達到了確診的PR，ORR為57.1%（95% CI 18.4-90.1），所有這4名患者都發生了共突變（2個EGFR exon20ins，1個METex14跳躍和1個L861Q）。在9名接受三代EGFR-TKI治療的患者中，有3名患者達到了確診的PR。不同MET臨界值的患者表現出不同的ORR。

結論：MCLA-129在攜帶MET OE或METamp的晚期非NSCLC患者中顯示出具有臨床意義的抗腫瘤活性，特別是在攜帶共突變的患者中。高GCN似乎與METamp的晚期NSCLC患者中更好的療效呈現相關性，表明其預后特性。